Antes de dedicarse a la interpretación, Mario Casas realizó apariciones esporádicas en anuncios de marcas como Telepizza o Renfe. Tras varios años trabajando en papeles menores en 2006 logró un personaje fijo en la serie juvenil SMS.2​ Ese mismo año, debutó en el cine de la mano de Antonio Banderas, que le dio la oportunidad de participar en El camino de los ingleses.2​ Aun así sus primeros papeles notables en la gran pantalla no le llegaron hasta 2009 con Fuga de cerebros y Mentiras y gordas.2​ Ambas consiguieron buenos datos en taquilla. Tras finalizar su participación en la serie Los hombres de Paco, donde encarnó durante seis temporadas (2007-2010) al policía Aitor Carrasco, el 3 de diciembre de 2010 estrenó la adaptación cinematográfica de Tres metros sobre el cielo. El estreno confirmó el tirón popular del joven actor en la gran pantalla3​ y derivó en una secuela titulada Tengo ganas de ti que se estrenó el 22 de junio de 2012. A continuación de la exitosa 3MSC estrenó la película Carne de neón, dirigida por el director Paco Cabezas, Mario interpretaba al protagonista de la cinta, Ricky, un joven con problemas sociales que se reencontraría con su madre (Ángela Molina) tras que ésta saliera de la cárcel. También en 2012 protagonizó Grupo 7 de Alberto Rodríguez donde realizó un papel muy alejado al de las anteriores películas, que estaban más enfocadas hacia un público adolescente.